mRNA疫苗下半场：Moderna已转向癌症治疗，临床降低44%复发和死亡风险 来源：生物探索 2022-12-19 09:58 Merck与Moderna的mRNA-4157/V940与PD-1抑制剂Keytruda的组合疗法具有较好的发展前景。引起周期性失业的原因是
make the case：如果单纯的餐后血糖增高，应首选α-葡萄糖苷酶抑制剂，如果餐前、餐后血糖均高，但以餐后血糖升高为主者应首选磺脲类促胰岛素分泌剂。固齿最简单的偏方make the case：此外，菠萝酶还有溶解阻塞于组织中的纤维蛋白和血凝块的作用，能改善局部的血液循环，消除炎症和水肿。糖尿病1型和2型的区别 2021年《麻省理工科技评论》“全球十大突破性技术”名单之首即为mRNA疫苗。
BioNTech联合创始人Ugur Sahin夫妇曾表示：“mRNA癌症疫苗的上市可能要等到2030年左右。”mRNA新冠疫苗已经证明了通过将遗传基因编码输送至人体，能够让细胞产生抗体，从而激活人体的免疫反应。那么，同样的原理也应该能够在对抗肿瘤方面被验证，通过接种癌症疫苗，人体将能够启动免疫系统，从而攻击肿瘤细胞。对抗恶性肿瘤最强大的武器是人体免疫系统。然而，癌症通常会“欺骗”我们的免疫系统，但适当的治疗可以“武装/唤醒”我们的免疫系统来抵抗肿瘤。癌症疫苗接种的目的便是激活宿主免疫系统，诱导免疫系统靶向癌细胞，从而摧毁肿瘤细胞。在mRNA肿瘤疫苗领域，BioNTech正在研发针对直肠癌、黑色素瘤和其他癌症的mRNA疗法。Moderna则联手Merck开发并销售一种个性化精准治疗癌症疫苗。这种疫苗基于Moderna的mRNA技术，并与默沙东的明星肿瘤疗法 Keytruda「make the case」联用，治疗高危黑色素瘤患者。联手Merck，Moderna将mRNA技术应用于癌症治疗Merck与Moderna自2016年建立“战略合作伙伴关系”后，一直在共同进行癌症治疗试验。2022年10月12日，Merck与Moderna签订2.5亿美元合作协议，对个性化癌症疫苗「make the case」mRNA-4157/V940进行联合开发和商业化。12月13日，Moderna官网发布公告：个体化癌症疫苗mRNA-4157/V940与PD-1抑制剂Keytruda的组合疗法，在临床2b期试验当中显示，与Keytruda单药治疗相比，可以显着降低III、IV期黑色素瘤患者在肿瘤完全切除后的复发或死亡风险达44%！图1 Moderna官网公告「make the case」mRNA-4157/V940癌症疫苗包含编码34种新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过演算法所设计而成。当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。自获得肿瘤样本至对病患进行治疗，约需花费45天的时间。在该疗法中，每三周注射九剂mRNA-4157/V940疫苗，每三周注射一疗程Keytruda。图2 癌症疫苗的作用过程「make the case」公布的KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201试验，是一项开放标签的临床2b期试验，共有157位患者入组。数据分析显示，与Keytruda单药治疗相比，癌症疫苗与Keytruda在III、IV期黑色素瘤患者进行肿瘤完全切除后，可在统计上显着并具临床意义地改善试验主要终点–无复发生存期。此组合疗法可降低患者复发或死亡风险达44%「make the case」。安全性方面也与过去试验一致，在组合疗法与Keytruda单药治疗组中所见产生严重治疗相关不良反应比率分别为14.4%与10%。如果该疗法获得批准，费用可能会非常昂贵。正在试验的类似癌症疫苗每针成本约为10万美元「make the case」。Moderna称：“这种疫苗与新冠mRNA疫苗使用了相同的技术，因此其安全性已经经过一定程度的验证。此项临床结果是mRNA疫苗应用的巨大进步，将开启mRNA疫苗治疗癌症的新范式。我们计划于明年启动在黑色素瘤患者的临床3期试验，并将此疗法扩展应用至其他肿瘤类型。”Moderna之外，还有谁在布局新生抗原癌症疫苗？起初，癌症疫苗并不成功，在看到高度的不良反应和低疗效后，人们对这项技术的热情和兴趣下降。然而，随着测序技术、创新的输送系统、生物信息数据处理技术和疫苗佐剂的发展，癌症疫苗有越来越突出的机会深入到市场中。2021年，癌症疫苗的市场规模估计为107.2亿美元，2022年已达到164.7亿美元。癌症疫苗已开始形成一个独立的产业分支。目前，癌症疫苗的研发主要有五种平台：新生抗原平台、溶瘤病毒平台、肿瘤相关抗原平台、抗原精华平台和全细胞平台。图3 5大癌症疫苗平台「make the case」Moderna所应用的便是癌症疫苗新生抗原平台。新生抗原是基于特定类别抗原的疫苗，包括整合到基因组中的肿瘤病毒产生的抗原和突变蛋白产生的抗原。这些抗原仅在癌细胞中大量表达，具有高免疫原性和肿瘤异质性。目前，已经发现了相当数量的新生抗原，它们是肿瘤细胞所特有的，不受免疫耐受机制的影响。图4 新生抗原简介「make the case」目前还没有批准的新生抗原癌症疫苗。根据ClinicalTrials.gov的搜索结果，有190个在研新生抗原，但是没有一个进入三期临床「make the case」。与2021年第三季度的搜索结果相比，2022年多了30项新生抗原研究，这表明市场对癌症疫苗平台的兴趣有了巨大的增长。图5 全球新生抗原研发公司现状「make the case」新生抗原疗法的研究起步相对较晚，仍处于实验室阶段。Genocea Biosciences GEN-009疫苗试验「make the case」目前正在进行I期/IIa期临床试验。NCT03633110的目的是评估GEN-009个体化疫苗用于治疗实体瘤患者的安全性、耐受性、免疫原性和抗肿瘤活性。目前已经接种了40剂疫苗，没有发生剂量限制性毒性，接种过疫苗的患者没有复发。GEN-009的预计完成日期为2022年12月，是当前个性化新生抗原疗效最佳的癌症疫苗。BioNTech和Moderna是开发基于新生抗原癌症疫苗的领导者。BioNTech有六种癌症疫苗正在开发中，均共享新生抗原「make the case」，且与Genentech共同拥有两种基于个体化方法「make the case」；Achilles Therapeutics开发针对克隆新生抗原的精确T细胞疗法。目前，该公司有两项处于I/IIa期临床试验的疫苗：用于治疗晚期非小细胞肺癌的Chiron和用于治疗黑色素瘤的Thetis，评估新抗原反应性T细胞的安全性和临床活性；Transgene完成了个体化新抗原疫苗TG4050在卵巢癌和头颈癌中的I期临床试验研究。这种癌症疫苗基于Transgene的myvac®平台，并由先进的人工智能功能提供支持；Granite和Slate是由Gritstone Oncology开发的两种癌症疫苗。这两种药物目前都处于I/IIa期临床试验阶段，用于治疗不同类型的实体肿瘤。图6 正在研发的新生抗原癌症疫苗「make the case」新生抗原疫苗开发的第一个阶段颇为复杂和耗时。即使基因组和转录组测序技术正在积极发展，但数据的生物信息学处理仍然极具挑战。因此，它将同时面临新生抗原平台的复杂性与测序成本、速度、数据存储和分析等问题。然而，随着数字化、人工智能、机器人和数据存储技术的广泛引入，这些问题即使不能完全解决，至少也会部分缓解。图7 新抗原癌症疫苗开发的分步方案「make the case」Merck与Moderna的mRNA-4157/V940与PD-1抑制剂Keytruda的组合疗法具有较好的发展前景。针对肿瘤细胞免疫逃逸问题开发出了PD-1抑制剂，其能够激活T细胞活性、诱导免疫原性因子的分泌。这就解决了新生抗原疫苗难以激活T细胞免疫反应的问题。因此，两者的联合使用将成为新生抗原疫苗应用的新策略。树突状细胞疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用，在治疗实体瘤和血液瘤方面均表现出了明显的临床优势。 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。mRNA疫苗下半场：Moderna已转向癌症治疗，临床降低44%复发和死亡风险。